| 초록 |
□ 연구개요 1) 연구 목적 ◯ 대사증후군의 영역에서 간세포 및 지방세포 특이적인 TonEBP의 기능을 밝히고, 이에 따른 (1) 인슐린저항성과 대사항상성 조절 기전을 파악하고 (2) 간-지방조직간 상호조절 네트워크를 이해하여 (3) 질병을 예측 또는 억제할 수 있는 방안 제시 2) 연구 내용 및 결과 ◯ 대사성 조직에서 인슐린저항성에 의한 대사 항상성 조절력 상실은 전신적인 인슐린저항성과 제2형 당뇨병의 발병을 유발하며, 만성적 고혈당은 당뇨합병증으로 심혈관질환, 만성신부전 등의 치명적인 질병으로 진전됨에 따라 인슐린저항성은 질병이환과 사망의 중요한 위험인자임. ◯ 본 연구에서 지방세포 특이적으로 TonEBP 발현을 억제한 마우스에서 에너지과잉으로 인한 비만, 인슐린저항성 및 염증반응이 개선되었음. 또한, 간세포 특이적으로 TonEBP 발현을 억제한 마우스에서도 인슐린저항성과 염증반응이 개선됨을 관찰하였음. ◯ TonEBP는 대사성 조직에서 발생하는 에너지과잉, 인슐린저항성, 대사성 질환으로 이어지는 순차적 연쇄반응에서 중요한 역할을 하는 것으로 보이며, 대사성 조직의 기능 손상과 인슐린저항성을 포함하는 대사성 질환의 치료를 위한 유망 치료 타겟이 될 수 있을 것으로 기대됨. □ 연구 목표대비 연구결과 1) 연구 목표 ◯ 인슐린저항성동물모델에서 간세포 및 지방세포 특이적 TonEBP의 역할 규명과 이에 따른 간-지방조직 상호조절 축 연구 ◯ 간세포 및 지방세포의 인슐린저항성 유발기전에서 TonEBP의 기능과 분자 조절 기전 연구 2) 연구 목표 대비 연구 결과 ◯ 인슐린저항성/대사증후군 동물모델에서 지방세포 TonEBP의 역할 연구 지방세포 특이적 TonEBP 결핍 마우스에서 고지방식이로 인한 대사증후군이 개선됨 - 고지방식이에 의한 체중증가 억제 - 혈당 감소 및 인슐린저항성 개선 - 고지방식이로 인한 간조직의 비대 감소 - 내장지방조직에서 대식세포 (F4/80) 유입 및 염증 인자들의 발현 감소 ◯ 지방세포에서 TonEBP 결핍에 의한 항비만 효능의 분자기전 규명 지방세포 특이적 TonEBP 결핍이 - 고지방식이로 인한 지방조직의 열생산 능력의 감소를 억제: Adrb3 발현 증가 - 지방세포내 PPARγ 발현 증가 및 인슐린신호전달 촉진 ◯ 인슐린저항성/대사증후군 동물모델에서 간세포 TonEBP의 역할 연구 및 분자기전 규명 - 간세포 특이적 TonEBP 결핍 마우스에서 알코올 및 고지방식이로 인한 간손상 및 대사증후군이 감소함: TonEBP 결핍이 간세포로부터 생성되는 IL-8 발현을 감소시키고, 이로 인한 중성구 (neutrophil) 유입이 감소하여 염증반응을 억제시킴 □ 연구개발결과의 중요성 본 연구를 통하여 TonEBP가 비만 및 인슐린저항성을 포함하는 대사증후군의 예방 및 치료를 위한 치료 타겟이 될 수 있음이 밝혀졌으며, 다음과 같은 후속 연구 및 활용 방안이 기대됨 ◯ 인슐린저항성/대사증후군 연구분야에 새로운 패러다임 제시와 신규 치료 타겟 확보 - 새로운 내인성 물질 TonEBP의 발굴과 이를 통한 조절 기전 제시 - 인슐린저항성/대사증후군에서 TonEBP를 치료 타겟화하고, TonEBP 억제기반의 치료제 개발 시도 ◯ 한국인 특이적인 TonEBP 유전자 변이 기반 인슐린저항성/대사증후군 바이오마커 개발 - 사람의 지방간 또는 지방조직에서 TonEBP 발현과 인슐린저항성/대사증후군 표현형과의 상관관계 분석 - TonEBP 유전체 변이와 단백질발현과의 연관성 분석 - 한국인 인슐린저항성/대사증후군 환자에서 TonEBP 유전체 분석을 통해 한국인 특이적 병인 유전변이 분석 - 발굴된 TonEBP 유전체 변이를 이용하여 대사증후군 조기진단의 유전자분석 모델 개발 (출처 : 요약문 3p) |
