| 초록 |
1. 개요 2018년 노벨 생리/의학상은 James Allison과 Tasuku Honjo가 받게 되었는데, 이는 이들이 항암 면역치료의 선구자적인 역할을 하여 새로운 암 치료의 방법론을 열었기 때문이다. 항암 면역치료 요법(Cancer immunotherapy)는 면역치료 요법의 일종으로, 우리 몸의 면역세포들이 이미 가지고 있는 암세포와 싸울 수 있는 능력을 적극적으로 활용하여 암을 치료하려는 방법론이다. 20세기 중반부터 도입되어온 화학요법(Chemotherapy)과 방사선치료 요법으로 암 치료에 획기적인 변화가 있었지만, 현재는 각각의 요법이 갖고 있는 내재적인 한계 등으로 인해 교착상태에 빠졌고, 더 나은 치료를 위한 대안이 필요한 상태였다. 항암 면역치료 요법은 역사적으로 보면, 19세기 말 외과의사였던 William Coley가 암 환자의 임상적인 암 치료가 수술 후의 감염과 상관관계가 있다는 것을 제시한 이후, 면역학의 한 분과로서 지속적으로 연구가 진행되어오고 있었지만 임상적인 성공 가능성에 대해서는 크게 주목을 받지 못하였다. 그러나 최근 면역 관문 억제제 등 몇몇 항암 면역치료 요법이 임상적으로 큰 효과가 있음이 알려지게 되었고, 그 뒤를 이어 현재 많은 제약회사들을 중심으로 많은 임상 연구가 진행 중에 있다. 항암 면역치료 요법의 장점은 먼저, 이 요법이 기존의 화학요법이나 방사선치료 요법과는 전혀 다른 접근법이기 때문에 이 두 가지 치료로 치료할 수 없는 암에도 사용이 가능하고, 또 병용 치료가 가능하다는 점이다. 또한 면역치료 요법은 원리적으로는 모든 암에 적용이 가능한데, 이는 면역세포가 암세포를 죽이는 기전이 기존의 면역세포가 수만 가지 다양한 종류의 병원균에 대응하는 방식과 동일하기 때문이다. 마지막으로, 일단 면역치료 요법이 효능을 나타내 암을 치료하게 되었을 때, 면역세포의 항원에 대한 기억(memory) 때문에 암의 재발이 일어나게 될 가능성이 매우 적다는 점에서 큰 장점이 있어 주목을 받게 되었다. 현재 사용되고 있는 항암 면역치료 요법으로는 크게 면역 관문 억제제 (checkpoint inhibitor), CAR T세포 치료(키메라 항원 수용체 치료), 항암 백신 등이 있다. 본 보고서에서는 현재 각각의 항암 면역치료 요법의 방법론과 원리, 각각이 보여주고 있는 치료 효능과 한계, 그리고 임상적 성공 가능성에 대해 논하고자 한다. 2. 항암 면역치료 요법의 현재 2.1. 면역 관문 억제제 면역 관문 억제제는 면역세포의 재활성화를 통해 면역세포가 다시 암세포를 공격하게 만들어 암을 치료하려는 방법론으로서, 최근 흑색종과 림프종 등에서 매우 획기적인 치료 효능을 보여주어 크게 주목받고 있는 면역치료 요법이다. 현재까지 면역세포 중 T세포를 표적으로 하는 방법론이 알려져 있다. T세포는 체내를 순환하며, 병원균과 같이 비자기 세포들을 찾아서 공격할 수 있는 능력이 있는데, 같은 과정을 통해서 돌연변이 등에 의해 자기(self) 형질을 잃어버린 세포를 역시 공격하여 사멸시킬 수 있는 능력이 있다. 그러나 이렇게 세포를 사멸시킬 수 있는 능력은 정확히 제어되지 않는다면 부수적인 타 조직의 손상을 일으킬 수 있게 때문에, T세포는 활성화와 동시에 그 기능을 억제하는 체크포인트 면역 관문 물질(Checkpoint molecule)을 그 표면에 발현하게 된다. T세포의 기능이 과다하게 증가되거나 기능이 억제되어야 하는 상황에서 면역 관문 물질에 의한 신호전달 기작에 의해 T세포의 활성화가 닫히게 된다. 암세포는 이러한 면역 관문 물질을 활성화시켜서 T세포의 기능을 억제하고 면역 회피(immune evasion)를 일으킨다. 면역 관문 억제제는 이러한 면역 관문 물질에 의한 신호전달을 가로막아, 그 기능을 잃어버리고 멈춰 있는 T세포를 다시 활성화시킬 수 있다. 가장 대표적인 면역 관문 억제제로는, Anti-CTLA-4(Cytotoxic T Lymphocyte-associated protein 4) 치료법, Anti-PD1(Programmed cell death 1)/PD-L1(Programmed cell death ligand 1) 치료법을 들 수 있다. CTLA-4나 PD-1은 T세포의 표면에 특별히 항원의 자극이 지속되어 활성화가 오랫동안 지속될 때 발현이 증가하는데, 이들 신호전달을 억제하면 T세포가 다시 활성화된다. 2.1.1. Anti-CTLA-4 CTLA-4 억제 항체 치료제로는 ipilimumab과 tremelimumab이 있다. James Allison 그룹의 연구 등으로 인해 2000년대에 이미 임상시험에 들어갔었고 그 효능이 분명히 보여졌으나, 대장염이나 간염 등의 부작용 역시 보고가 되었다. 그러나 스테로이드 제제 등으로 부작용을 최소화하고 항암 효과를 그대로 살릴 수 있는 방법론이 보고가 되었다. CTLA4 면역 관문 억제제가 가장 확실한 효능을 보여준 것은 전이가 일어나고 있는 말기 흑색종이었는데, 15 #37;의 암을 감소시키는 효능과 10년 이상의 재발이 없는 지속적인 치료가 보고되었다. 최근에는 ipilimumab을 이용한 광대한 2가지의 임상 3상의 연구 결과가 보고되었는데, 말기 흑색종에서 환자의 생존율을 유의미하게 증가시키는 것이 보였고 미국 식약청의 허가로 약이 시판되었다. Tremelimumab 역시 CTLA-4 면역 관문 억제 항체인데, 현재 임상시험이 진행 중에 있다[1]. 그러나 이 치료법 역시 많은 개선 방안이 필요한 상황인데, 독성과 같은 부작용을 억제하는 것과 더불어, 풀어야 할 가장 큰 숙제는 전체 환자군이 큰 치료 효능을 보이는 군과 전혀 반응하지 않는 군으로 나누어진다는 데 있다. 현재 연구를 통해, 암세포가 기존의 유전자에 존재하지 않는 많은 돌연변이를 가지고 있을수록 CTLA4에 면역 관문 억제제에 잘 반응한다는 점과, 치료를 시작한 이후에 체내에 순환하는 림프구의 증가와 ICOS 보조 신호전달 물질(Co-signaling molecule)이 증가할수록 약에 잘 반응한다는 점이 밝혀졌다. 그러나 많은 마우스 연구에서 보였던, Anti-CTLA4에 의한 조절 T세포의 감소는 임상시험에서는 나타나지 않았다[1]. 2.1.2. Anti-PD-1/PD-L1 PD-1 수용체는 T세포의 표면에 발현하여 그 리간드인 PD-L1이 결합하게 되면 T세포의 활성을 크게 억제하는 물질이다. 일단 PD-1이 활성화되면 타이로신 인산분해효소인 SHP2가 PD-1에 의해 활성화되고 이는 T세포 수용체(TCR)의 인산화를 제거하게 되는데, 이를 통해 T세포의 기능이 억제되는 것이 보였다. PD-1의 리간드인 PD-L1과 PD-L2의 발현은 다른 종류의 세포에서 다른 방식으로 이루어지는 것이 보였는데, PD-L2은 주로 항원 표지 세포에서 발현되는 반면, PD-L1은 다양한 종류의 암에서 염증성 사이토카인에 의해서 발현이 증가되는 것이 보였다. T세포가 항원을 지속적으로 인지하게 되면 이는 인터페론과 같은 염증성 사이토카인을 증가시키게 되는데, 그 결과로서 PD-L1의 발현이 증가되고 이는 T세포의 기능 소진(exhaustion)으로 이어진다. 따라서 CTLA-4와 달리 PD-1의 활성화는 지속적으로 T세포가 항원에 노출되어 있는 환경에서만 이루어지는데, 이는 PD-1 유전자 결핍 마우스가 CTLA-4 결핍 마우스와 달리 자가면역질환이 발병되지 않는 것을 통해 또한 증명된다. 따라서 Anti-CTLA-4에 비해 Anti-PD1 치료법이 보다 더 암 질환에 특이적이라고 할 수 있다[1]. 다양한 종류의 암에서 재발하지 않는 암의 완치를 보여준 Anti-PD1 치료법은 항암 치료에 있어서 가장 획기적인 변화라고 할 수 있다. 현재 많은 PD-1/PD-L1 면역 관문 억제제가 임상시험 중에 있다. 가장 먼저 미국 식약청의 허가를 받은 것은 PD-1 억제 항체 약물로 pembrolizumab과 nivolumab이고 2014년과 2015년에 흑색종과 비소세포성폐암에 사용되는 것이 허가되었다. PD-L1 억제 항체 약물로는, atezolizumab이 2016년에 요로상피세포성암에, avelumab이 2017년에 머켈세포 암종에 FDA 허가를 받았다. CTLA-4와 같이 PD-1/PD-L1 면역 관문 억제제 역시, 다양한 종류의 암에서 부분적인 환자군에서만 확실한 치료 효능을 보여주었다. 연구를 통해 보인 것은, PD-1 억제제에 |
