| 초록 |
● HSP27의 비정상적 이량체 형성을 유도하는 화합물 SW15, J2 및 유도체를 합성하였음. ● 구조적 분석 결과를 토대로 HSP27이량체의 cysteine 잔기(이 잔기 사이의 거리는 7 Å정도임)에 작용하여 비정상적인 공유결합을 한 안정한 HSP27 이량체 형성 (HSP-comp-HAP27)을 할 수 있을 것으로 간주되는 화합물을 설계ㆍ합성하여 이물질들의 HSP27 이량체 형성능을 cell free 및 cell에서 평가하였음. 그 결과 가장 효능이 좋았던 SW15를 기반으로 더 좋은 J2 화합물을 개발하였고 이를 바탕으로 경구투여가 가능한 HSP16 화합물을 합성하였음. ● SW15, J2 및 HSP16을 대상으로 인간 폐암세포 또는 유방암세포를 대상으로 세포독성항암제 (Cisplatin, Taxol), HSP90 저해제 (Radicicol 또는 17-AAG), 방사선, 또는 표적항암제 (Trastuzumab 또는 Gefitinib)등과 병용 처리함으로써 항암효과가 증가됨을 확인함. ● 이러한 항암효과는 HSP27 의존적이었고 HSP27-Cysteine 잔기 의존적임을 확인함. ● SW15 및 J2를 대상으로 WST를 이용한 HepG2를 비롯한 8개 세포주에 대한 cell viability 측정완료 ● 생체시료 혈장에서의 선도물질 (J2)의 분석법 확립 및 검증 완료 ● 랫트에서 J2의 약동학 조사 및 약동학 파라미터 도출 ● 하지만 HSP27 비정상적 이량체 형성능이 가장 좋은 J2가 용해도 및 체내동태 실험 결과 흡수가 잘 되지 않아 용해도가 개선된 J2 유도체인 HSP-9 및 HSP-16의 혈장 중 분석법 확립 및 검증, 약동학 조사 및 약동학 파라미터 도출, 단회독성시험이 진행중에 있음. (출처 : 보고서 요약서 3p) |
