| 초록 |
□ 연구의 목적 및 내용 신약개발에서 꼭 필요한 “약물 설계“, “약물 타겟 발굴” 및 “약물의 약효/물성 예측“의 세부 모듈로 나누어 각각의 핵심 엔진을 딥러닝과 머신러닝 방법 등으로 구축하고 이를 인공지능을 연구하는 세부연구팀과 협동하여 고도화하여 새로운 빅데이터/인공지능기반 신약개발 플랫폼으로 확장. 형성된 신약개발 플랫폼을 항암제 개발, 섬유화 억제제 개발, 퇴행성 뇌질환 치료제 등의 개발에 적용, 실제 신약 후보물질을 도출하여 플랫폼을 검증. 본 과제를 통해 빅데이터 기반의 정확하고 신속한 타겟 발굴 및 선도 물질의 최적화를 함으로써 효율적인 약물 디자인 및 새로운 신약후보를 창출할 것이며 나아가 신약 후보물질 검증도 가능하게 될 것임. □ 연구개발성과 화합물의 최적화를 위해 연구 초기단계부터 머신러닝/딥러닝을 통해 ADME/Tox 모델을 개발하여 물성을 예측하고 실험적으로 검증함. 다양한 단백질에 대한 메커니즘 연구를 기반으로 통합적 연구를 수행하여 다수의 후보물질을 발굴함. 1차년도에는 ADME/Tox에 대한 라이브러리를 설계하고 AI 기법을 이용하여 예측 모델을 개발함. 개발한 모델을 이용하여 항암 활성을 갖는 TRAP1 저해 물질들 중 좋은 물성을 가진 물질들을 발굴하고 예측값과 실험값을 비교하여 모델의 유효성을 검증함. 100만개 이상의 화합물 라이브러리를 대상으로 가상탐색을 수행하여 급성 백혈병과 연관된 STAT3-IRF4 PPI 상호작용을 조절하는 물질을 발굴함. 또한, 자가면역 질환에 관련된 NCOA1/STAT6 PPI 상호작용을 조절하는 펩타이드를 발굴함. 한편으로는 나노입자를 이용하여 수억 개 이상의 분자다양성을 갖는 초거대 화합물 라이브러리를 구축하는 조합화학기술 및 이들 수억 개 화합물을 손쉽게 스크리닝 할 수 있는 DNA-encoded library screening 방법을 개발함. 2차년도에는 1세부에서 개발한 12개의 module과 2세부에서 개발한 22개의 module을 신약개발 관점에서 고찰 및 고도화하여 3세부에서 준비한 신약개발 플랫폼에 탑재함. 탑재한 module과 플랫폼에 대해 동영상을 만들어 플랫폼 시연 행사에서 성공적으로 시연함. 기 개발한 ADME/Tox 모델을 이용하여 항암제 후보물질인 T6에 대한 물성을 예측하여 후보물질의 최적화를 수행하면서도 예측값과 실험값을 비교하여 모델의 유효성을 검증함. 또한, AI 기반 ADMET/Tox 예측 모델 확장을 위해 Ames mutagenicity prediction 모델 개발을 수행함. 1차년도에 발굴한 TRAP1 저해물질에 대해 분자동역학 시뮬레이션을 수행하여 TRAP1 선택성의 key structure을 규명하고 STAT3-IRF4 PPI에 대해 단백질의 물질 결합자리의 구조정보를 가장 단순한 물질의 구조정보(protomol)로 바꾸는 방법을 활용하여 PPI 저해제를 설계함. 2세부와 협업하여 이러한 신약 설계 방법을 인공지능화하여 좀 더 빠르고 정확하게 물질을 도출해내는 엔진을 개발하고 있음. □ 연구개발성과의 활용계획(기대효과) ▪ 신약연구에 필요한 신규 물질 합성을 최적화하고, 약효시험에 들이는 시간과 자원을 절약함으로써 제약 산업 전반의 연구기술 기반 강화. ▪ 펩티도미메틱 라이브러리기반 접근 방법을 통한 단백질 상호작용 조절물질 개발기술은 새로운 의약품 개발 가능성을 보여주는 기술이므로, 앞으로 미래 산업에 미칠 파장은 매우 클 것으로 예상됨. ▪ 현재 의약-생명과학분야 난제인 단백질 상호작용 연구를 ‘구조기반 연구’ 방식을 통해 접근하여 해결책을 제시하고, 의약학 산업분야의 발전에 기여하고자 함. (출처 : 요약문 4p) |
