| 초록 |
□ 연구개요 <연구목표> 1. 시상하부 활꼴핵과 실방핵의 뉴런에 발현된 Htr2c 작용의 세포 기전 비교 규명. 2. 시상하부 활꼴핵과 실방핵의 세로토닌 뇌신경회로 비교 규명. 3. 시상하부 실방핵 CRH/TRH 뉴런에 발현된 Htr2c의 식욕/대사 조절 기능 검증. <연구내용> 1. Htr2c의 시상하부 활꼴핵 및 실방핵 뉴런 흥분성 조절 기전 비교 분석 2. 시상하부 활꼴핵과 실방핵의 뉴런을 포함하는 세로토닌 뇌신경회로의 비교 분석 3. CRH/TRH 뉴런 특이적 Htr2c 결핍 비만/당뇨 질환 동물모델의 구축 및 식이/대사/내분비 항상성 평가 □ 연구 목표대비 연구결과 1. 시상하부 활꼴핵과 실방핵의 뉴런에 발현된 Htr2c 작용의 세포 기전 비교 규명 • 시상하부 활꼴핵 POMC 뉴런에서는 Htr2c-Gq-PLCβ1-TRPC5 신호전달 기전이, 실방핵 Htr2c 뉴런에서는 Htr2c-Gi-KATP 신호전달 기전이 Htr2c 자극에 의한 뉴런 흥분성 조절에 기여함을 확인. • TRPC5와 Kir6.2의 발현 정도가 활꼴핵과 실방핵에서 유의한 차이를 보이지 않으므로, 관찰된 신호전달 기전의 차이는 Htr2c 또는 G 단백 수준의 차이에 따른 것으로 추정됨. 2. 시상하부 활꼴핵과 실방핵의 세로토닌 뇌신경회로 비교 규명 • 시상하부 활꼴핵과 실방핵에 retrobead를 주입하였을 때 표지되는 솔기핵 내 세로토닌 뉴런의 위치에 차이가 난다는 것을 확인. • 활꼴핵과 실방핵에 위치한 Htr2c 발현 뉴런들이 서로 다른 세로토닌 뉴런에 의해 신경 지배를 받을 가능성을 시사하며, 활꼴핵과 실방핵에 발현된 Htr2c가 식욕의 조절에 대하여 서로 반대되는 기능을 수행함을 생각해 보면, 세로토닌 뉴런에 의한 식욕의 조절이 솔기핵 내에서 역동적으로 이루어지고 있을 것으로 추정됨. 3. 시상하부 실방핵 CRH/TRH 뉴런에 발현된 Htr2c의 식욕/대사 조절 기능 검증 • 표현형 연구에서 CRH 뉴런에 발현된 Htr2c는 에너지 소비량을 감소시키고 Htr2c 자극에 의한 음식 섭취량 감소에 기여하며, 포도당 대사에는 별 영향을 주지 않음을 확인. 기전 연구에서 CRH 뉴런의 Htr2c가 PVH 뉴런의 흥분성을 감소시키고 BNST 뉴런의 흥분성을 증가시키는 것을 확인. • 표현형 연구에서 TRH 뉴런에 발현된 Htr2c는 고지방 식이 조건에서 식욕과 에너지 소비량을 모두 증가시켜 체중의 변화를 유발하지 않으며, 오랜 기간의 고지방 식이에 의한 지방간으로부터 간을 보호하는 역할을 한다는 것을 확인. 기전 연구에서 갈색지방의 UCP-1이나 갑상선자극호르몬, 갑상선호르몬의 level이 유전자형 사이에 차이가 나지 않음을 확인. □ 연구개발결과의 중요성 • 세로토닌 뇌신경회로가 식욕 및 대사 조절에서 가지는 세포 및 신경회로 수준의 기능적 다양성과 그 기전을 규명하여 신경과학의 새로운 지식으로 활용. • 신경회로와 신경내분비시스템이 식욕 및 대사 조절에서 기여하는 정도를 종합적으로 이해하는 플랫폼을 제공하여 신경내분비학의 통합적인 발전에 기여. • Htr2c에 작용하는 체중 조절제 개발에 실험적 근거를 제공함. • 이미 개발되어 임상에서 이용되고 있는 Htr2c 작용제인 Belviq이 지방간 치료에 이용될 수 있는 근거를 제시하여 적응증을 확장함으로써 대사질환 치료에 기여. (출처 : 연구결과 요약문 2p) |
